Introduzione

La malattia di Anderson-Fabry o malattia di Fabry è una rara malattia genetica legata al cromosoma X, appartenente al gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale. È causata da mutazioni del gene GLA che comportano una carenza parziale o totale dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi A (α-GAL A), deputato alla degradazione di alcuni lipidi, tra i quali la globotriaosilceramide (Gb3) e la sua forma deacetilata, la globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb3). La mancata degradazione di queste sostanze determina il loro accumulo nei lisosomi delle cellule e l’alterazione della struttura e della funzione di vari organi e tessuti.

Il fenotipo patologico è conseguente al grado di attività enzimatica residua. Le alterazioni genetiche che comportano la totale assenza di attività enzimatica sono associate alla variante classica della malattia di Fabry, ad insorgenza in età infantile o adolescenziale. Differentemente, le mutazioni geniche che codificano per enzimi con attività minima sono associate alla variante late-onset, con clinica meno eclatante ed esordio più tardivo.

La malattia di Fabry ha una modalità di trasmissione X-linked recessiva. Ciò significa che gli uomini affetti avranno sempre un gene GLA mutato (avendo un solo cromosoma X) e potranno presentare il fenotipo classico o quello late-onset. Nelle donne, invece, il fenotipo è legato al fenomeno della lyonizzazione, che consiste nella fisiologica inattivazione di uno dei due cromosomi X. Questo meccanismo è del tutto casuale ed è responsabile di una manifestazione fenotipica estremamente variabile ed imprevedibile. Si avrà, infatti, un fenotipo di malattia blando o assente nel caso in cui prevalga l’inattivazione del cromosoma X “mutato”, fino ad un quadro conclamato nel caso in cui, invece, prevalga l’inattivazione del cromosoma X “wild-type”.

Nella forma classica, la manifestazione clinica più precoce è il dolore neuropatico (mialgie, artralgie, acroparestesie) per il coinvolgimento del sistema nervoso periferico ed autonomo. Altri sintomi e segni comuni sono il dolore addominale e la diarrea (che dopo il dolore neuropatico sono spesso l’espressione clinica più frequente), crisi febbrili, comparsa di angiocheratomi cutanei, ipo/anidrosi ed opacità corneali che possono generare un tipo specifico di cheratopatia noto come “cornea verticillata”. Il coinvolgimento renale (con proteinuria, lipiduria, cristalli a croci di Malta), dell’apparato cardiovascolare e del sistema nervoso sono in genere successivi. L’interessamento del sistema nervoso centrale, in associazione ad alterazioni del flusso ematico cerebrale, può essere responsabile di ictus ed attacchi ischemici transitori (TIA). La comparsa di ictus o TIA in età giovanile è una delle condizioni che deve indurre al sospetto di malattia di Fabry.

Nella forma late-onset, le manifestazioni cliniche compaiono dopo la terza decade di vita, sono meno gravi e in alcuni casi confinate a pochi o addirittura a un solo organo (variante cardiaca, variante renale, etc.)

Il coinvolgimento cardiovascolare nelle forme ad esordio classico e late-onset è emerso come uno dei principali determinanti della prognosi. Il coinvolgimento cardiovascolare si realizza attraverso l’accumulo di sfingolipidi a livello di tutti i tessuti cardiaci: nei cardiomiociti con conseguente ipertrofia e disfunzione miocardica, a livello valvolare potendo determinare alterazioni strutturali e funzionali (più di frequente insufficienza mitralica e aortica), nel tessuto di conduzione causando aritmie ed infine a livello endoteliale dove i meccanismi di infiammazione e fibrosi possono condurre a disfunzione endoteliale ed ischemia microvascolare coronarica.